Décès d’un volontaire lors de l’Essai clinique de Rennes: que faut-il en penser ?

L’essai clinique de Phase 1, première administration à l’homme, de la molécule BIA 10‐2474: les résultats du Rapport publié le 19 Avril 2016 sur le site de l’ANSM.

Chacun sait que la science médicale progresse grâce aussi aux essais cliniques pour tester des molécules susceptibles d’améliorer les médicaments existants. L’impératif de santé publique se combine avec les gros intérêts financiers des laboratoires pharmaceutiques : c’est pourquoi la règlementation encadre strictement les essais cliniques qui concernent l’humain.

De manière relativement rare mais récurrente, l’opinion publique est informée de drames résultant d’essais cliniques. Rappelons-nous les hormones de croissance.

Le 10 janvier 2016, on apprenait l’hospitalisation en urgence d’un volontaire qui participait à Rennes à l’essai clinique de Phase 1, première administration à l’homme, de la molécule BIA 10‐2474. L’hospitalisation successive des 5 autres volontaires de la cohorte, et le suivi de leur état aboutissant au décès du premier hospitalisé au bout de 3 jours, ont donné à cet essai un retentissement médiatique important. Cet essai était effectué au sein du centre de recherche médicale Biotrial, site de Rennes, à l’instigation du laboratoire BIAL. L’indication de la recherche sur cette molécule semblant avoir été privilégiée serait le soulagement de la douleur de type neuropathique.

Que faut-il penser de ces malheureux événements ?

Le 19 avril 2016, la publication d’un Rapport rédigé par le Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST) qui avait été mis en place dès le 28 janvier 2016 sur décision du Directeur Général de l’Agence Nationale de Sécurité Sanitaire du Médicament (ANSM), nous fournit des éléments d’informations capitales pour la compréhension de ce qui s’est produit lors des essais de Rennes.

Il s’agit d’un document de 30 pages établi par douze scientifiques bénévoles qui constituent le CSST, dont la mission était:
« D’analyser les mécanismes d’action et l’éventuelle toxicité des substances comme le BIA 10‐2474 (…) de formuler et, si possible, hiérarchiser des hypothèses permettant d’expliquer la toxicité observée chez plusieurs volontaires de l’essai mené à Rennes par Biotrial » et enfin « d’édicter, le cas échéant, des recommandations générales visant à renforcer la sécurité des volontaires. »

Par avance, le CSST prévient que son travail ne saurait se substituer à celui confié à la Justice et à l’Administration. Tout en soulignant que le CSST a travaillé dur, le rapport précise ainsi à titre préliminaire (cf. page 2 § 2) que ce travail :
« N’avait nullement vocation à se substituer à une inspection. A ce titre, les conclusions du présent rapport ne sauraient préjuger de celles des enquêtes administratives et judiciaires actuellement en cours. »

En effet, l’examen attentif de ce document permet de comprendre qu’il n’a pas couvert le champ du spectre de la problématique dans la mesure où ce rapport souligne lui-même que l’étendue de sa mission ne lui permettait pas de sortir du champ précis fixé par l’ANSM.

Pour ce qui concerne la première partie de sa mission et au terme d’une analyse très détaillée, le rapport conclut (page 19 in fine) : « Les circonstances de survenue, le caractère stéréotypé et le profil évolutif suggèrent fortement la responsabilité du produit testé ». Le rapport va même plus loin en affirmant sans ambiguïté (page 19): « L’imputabilité du produit à l’essai dans la survenue de l’atteinte neurologique apparaît donc certaine. »

Quand on connait la prudence des scientifiques, la componction avec laquelle les experts tranchent (ou plutôt ne tranchent pas) en matière de causalité ou d’imputabilité, ces affirmations péremptoires sont surtout le signe de la certitude absolue des scientifiques ainsi sollicités, ce qu’il n’est pas anodin de noter.

Restait à étudier et à hiérarchiser les différentes hypothèses permettant d’expliquer la toxicité observée chez ces volontaires appartenant tous au même groupe. Compte tenu des constatations, et notamment du fait que les signes de toxicité ne se sont retrouvés que chez les 6 sujets d’un seul groupe de volontaires, le rapport émet trois hypothèses pour expliquer l’accident:

• Soit une erreur d’administration de la dose du produit spécifique à la cohorte touchée.
• Soit une particularité commune aux 6 volontaires ayant présenté les signes de toxicité.
• Soit un effet lié à la dose cumulée reçue par les sujets.

Malheureusement, le CSST n’explore que deux des trois hypothèses, puisque, dit-il, « L’exploration de la première hypothèse (l’erreur d’administration) n’entrait pas dans les missions du CSST ».

Or, au terme de son étude, le CSST, après les avoir examinées, excluent les deux hypothèses qu’il a examinées, c’est-à-dire, indique que selon lui, la toxicité relevée ne résulte ni d’une particularité qui aurait été commune aux 6 volontaires de la cohorte touchés, ni à un effet de la dose cumulée reçues par ces volontaires. Il garde donc le silence sur la troisième hypothèse qui serait donc un éventuel surdosage résultant d’une erreur d’administration. Pourquoi ce silence ?

S’il est exact, scientifiquement, que pour expliquer le drame, seules trois hypothèses sont envisageables et que deux sont expressément et scientifiquement exclues au terme d’une analyse qui apparaît convaincante au profane, les béotiens que nous sommes sont en droit de s’interroger pour savoir si l’hypothèse n°1 qui n’a pas été examinée, celle de l’erreur d’administration, ne doit pas être privilégiée. Les enquêtes administratives et judiciaires actuellement en cours, s’orienteront elles dans cette direction ? Rien ne le garantit.

Le CSST stigmatise par ailleurs le processus de l’essai à deux stades : en amont, il insiste à deux reprises et bien que cela n’entre pas dans sa mission, (cf. Page 2 §2 puis page 28 §2) sur l’insuffisance de la « Brochure Investigateur » qui est le document référent qui justifie le bienfondé d’une recherche médicale. Par ailleurs, et en aval quant à l’organisation de l’essai lui-même, le rapport conclut que le mode d’escalade des doses apparaît « clairement problématique car trop brutal en fin de progression, alors que le bon sens aurait plaidé pour l’inverse». Ce qui signifie que la dose administrée aux volontaires de la cohorte intoxiqués, était de plus du double (x 2 ,5) de la dose administrée à la précédente cohorte (passage de 20mg à 50 mg). Par ailleurs, le CSST ne comprend pas pourquoi l’escalade de progression des doses n’a pas été revue au fur et à mesure de l’avancée des essais, en fonction des résultats pharmacocinétiques recueillies à l’occasion de l’administration des doses inférieures précédentes.

Ce rapport d’une haute tenue souligne sans les éclairer les zones que l’on espère voir aborder par la justice : le bienfondé de la recherche sur cette molécule, et l’organisation pratique de cet essai, ne serait-ce que pour éliminer l’hypothèse, non explorée mais évoquée, de l’erreur d’administration des doses à la cohorte des volontaires ayant présenté les signes de toxicité, parmi lesquels un volontaire est malheureusement décédé.

Les avocats ont mauvais esprit ou plutôt ont la maladie de la vérité, ce qui ne veut pas dire qu’ils sont infaillibles ou qu’ils aient toujours raison. Ils savent que le diable se niche toujours dans les détails.

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